为什么肿瘤会发生耐药，怎么破解？

2021-02-08 14:31:03

媒介

耐药性仍然是癌症患者获得有效持续治疗的首要障碍。

癌症耐药性问题与流行症有必然相似性。药物最初使用时，都显现出很好的治疗结果，令人欣喜，然则很快病原微生物或许肿瘤就示意出药物耐受，阻止了药物的进一步施展治愈的结果。

经由分歧感化机制药物的联用，战胜单一药物的耐药，最早在传染性疾病中使用，后来肿瘤治疗借鉴这种方案。然则依旧无法悉数战胜耐药的问题。

[原创文章：www.ii77.com]

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肿瘤耐药的生物学根蒂

生物学根蒂简洁分为三个部门

1. 靶向药物及靶点

2. 肿瘤细胞群体

3. 特定宿主情况

肿瘤负荷及生长动力学

肿瘤的负荷与治愈率之间平日存在着相关性。很多类型的肿瘤，诊断时肿瘤的巨细（或血液肿瘤的细胞数）是估量预后最常用的变量；较大的肿瘤与转移风险的增加有关。

早期模型，如“对数杀死”假说，提出将多种药物连系起来，在多个周期内零丁杀死对数盘据的细胞，能够一连削减肿瘤肩负，直到疾病完全肃除。

这个概念下，Goldie–Coldman是一个有名假说：癌症含有耐药克隆的概率取决于突变率和肿瘤的巨细。

固然肿瘤巨细是耐药性的要害决意身分之一，但肿瘤生长速度和治疗引起的生长动力学转变，在治疗和耐药性回响中也起着至关主要的感化。肿瘤生长动力学（从惰性到侵略性）是高度可变的。高速度生长的肿瘤则或者对化疗非常敏感。

Norton–Simon模型能够非常好的注释治疗后肿瘤生长和消退。凭据这个模型，在肿瘤较小时，肿瘤细胞呈指数增进，到充沛大时，进入..期。药物使肿瘤缩小，可改变肿瘤生长动力学，肿瘤或者是以从新进入指数增进期。因而在肿瘤治疗过程中，需要阻止这种肿瘤的快速增进，有了剂量密集化疗的概念：药物的最有效剂量给药时间距离，尽或者缩短。这个方案被用于早期乳腺癌和卵巢癌。但这个方案，只是增加有效药物的疗效，并不克让无效药物变为有效药物。

肿瘤异质性

肿瘤异质性是肿瘤细胞耐药首要原因之一。肿瘤细胞时间和空间上的多种突变，发生基因组改变，发生异质性肿瘤细胞夹杂体。

陪伴选择压力（外源性露出、内部情况动力学和癌症治疗自己），或者导致靶向肿瘤细胞克隆消散，获得新的耐药突变，旌旗和表观遗传学的适应性回响，最后，肿瘤表型的完全转变。点击链接能够进一步阅读：抗癌药物压力下肿瘤细胞进化。

一些单细胞剖析的手段，正在被用于研究肿瘤异质性。点击链接进一步阅读：液体活检连系单细胞手艺从新解读肿瘤异质性

免疫系统和肿瘤微情况

肿瘤微情况：由肿瘤细胞，免疫细胞，基质和血管等构成。

多种机制介导耐药：

阻止肿瘤细胞的免疫消灭
阻碍药物接收
旁排泄生长因子促进癌细胞生长
增加按捺性免疫细胞
排泄按捺性细胞因子
增加免疫搜检点

弗成成药的基因驱动

固然肿瘤研究花消了大量的科研及药物斥地的力量，然则还有好多癌基因及抑癌基因无法成药，如MYC, RAS 和 TP53。阻止MYC二聚体的小分子卵白，P53共价连系的小分子化合物等，在斥地中，进展有冲破。

选择性治疗的压力

肿瘤和肿瘤的生态情况中，肿瘤治疗方式是一个首要的诱导剂。传统的化疗和放疗会引起基因组不不乱，对于肿瘤细胞，免疫细胞都有影响，并削弱抗肿瘤回响。

靶向治疗下，转变更微妙，分为早期适应性回响和长时间露出后的获得性抗击。

适应机制：旌旗通路负反馈，表观遗传调节导致平行通路激活及原始通路重激活。

获得性耐药：历久的临床回响之后肿瘤再生，其他机制包罗在靶自己上显现新的激活突变、通路改变甚至组织学改变。能够参考阅读：细胞可塑性：肿瘤细胞逃避抗癌药物途径

抑癌基因突变（如PTEN）也是机制之一。抗癌药物压力下肿瘤细胞进化

战胜耐药

早发现

肿瘤负荷和克隆多态性低的情形下，肿瘤耐药发生比例低。实现的两个方式：第一，早期发现疾病；第二，采用最有效的前期治疗，最大限度地消弭肿瘤。

然则如今搜检方式的活络度和特异性都还不足，检测有创性，也降低了检测的依从性。液体活检（CTC和ctDNA），经由无创检测，增加了检测方式的依从性，然则特异性和活络度仍待持续提高。ctDNA测试首要集中在检测可把持的基因组改变，包罗单核苷酸变异体（SNVs）、拷贝数改变和构造变异体。

能够阅读相关内容：液体活检生物标记物对非小细胞肺癌诊治的意义

获得深度回响

即使少数残留克隆的持续存在也弗成避免地导致肿瘤的再生，肃除肿瘤残存病灶势在必行。

获取深度治疗回响，分歧的治疗体式有分歧的策略，包罗剂量优化，流程，和结合用药模式。

化疗：疗效的上限不是疗效曲线的不乱性决意，而是由毒性和治疗指数决意的。

在血液肿瘤和生殖细胞肿瘤，经由自体造血干细胞再灌注，大剂量化疗后拯救骨髓功能，已经战胜了骨髓耐受性限制的剂量阈值。

优化化疗敏感性是癌症治疗的方针，深化治疗回响的另一个策略是经由肝血管局部化疗，部门成功。

抗体偶联药物（ADCs）供应了一种更佳的方式来供应更高剂量的化疗，2019年岁终2020年岁首，4个ADC药物（Roche：Polivy；西雅图遗传：Padcev；第一三共/阿斯利康：Enhertu，Roche：Kadcyla中国上市）密集获批，还有多个药物在后期临床。然则ADC药物治疗，也受到治疗指数的限制。第一三共的Enhertu DS-8201a，则在低表达HER-2的乳腺癌中显现出极好的治疗结果。

经由搜检点阻断免疫治疗，所引起的回响的深度和持久性，已经为一小部门转移性癌症患者带来极好的治疗结果。

因为CTLA4的按捺剂启动和激活T细胞，优于PD-1/PD-L1的按捺剂（它驱动T细胞对癌细胞的识别），是以结合抗CTLA4和抗PD-1/PD-L1阻断能够施展协同感化，并引起多细胞免疫记忆。然则单药结合使用，免疫学副感化极大。如今多家企业选择斥地双特征抗体。

凭据治疗指数将靶向治疗药物分为两类：第一类（例如HER2、ALK、NTRK、BRAF、突变选择性EGFR）具有较高的治疗指数，从而具有较高的回响率；第二类（例如，抗PI3K、MEK、FLT3、mTOR）具有较低的治疗指数和较低的回响率。对于高治疗指数的药物，结合使用时，选择分歧机制药物结合。

监测回响和适应性干涉办法

治疗方案有时候是经验性的，对治疗回响的实时监测将有助于早期改变剂量、用药流程和治疗方案。

经典方式评估回响的方式是使用一连射线成像，测量肿瘤直径的转变。例如，使用正电子发射断层扫描-较量机断层扫描（PET-CT）为根蒂的功能成像来评估患者对ABVD化疗（即阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪的组合）的中期回响，在霍奇金淋巴瘤中是尺度方案。

获得性耐药往往经由一次活检来确定；然而，耐药的异质性能够示意为多个转移瘤中的多个耐药亚克隆。耐药过程是一个动态过程，因而需要像液体活检如许的无创动态监测手艺。能够阅读相关内容：液体活检生物标记物对非小细胞肺癌诊治的意义

合成致死等新策略

经由CRISPR为根蒂的合成致死筛选连系临床，寻找更多的治疗方案。
所谓合成致死（Synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞灭亡的现象。若是发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物按捺它的合成致死同伴，就能够特异性的杀死癌细胞，不风险健康细胞。如许的策略有望实现有效性更高，毒性更低的个性化癌症治疗，是抗癌药物研究的一个新偏向。

参考文献

Neil Vasan, José Baselga，David M. Hyman，A view on drug resistance in cancer，Nature,2019, Vol 575
Anusha Kalbasi，Tumour- intrinsic resistance to immune checkpoint blockade，Nature Reviews Immunology，2019
oufiane Boumahdi，The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy ，Nature Reviews Drug Discovery，2019
Laura Keller，Nature Reviews Cancer，2019

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