徐瑞华教授：晚期结直肠癌年度十大研究进展

[原创文章：www.ii77.com]

KEYNOTE-177是一项旨在评估帕博利珠单抗单药对比尺度治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗）用于一线治疗高度微卫星不不乱/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）型转移性结直肠癌(mCRC)的III期临床研究。首要研究终点是凭据RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。次要终点包罗客观缓解率（ORR）和平安性。

2020年ASCO会议上发布的数据显露，中位随访32.4个月后，盲态自力中心审查（BICR）依据RECIST v1.1评估的PFS数据证实，帕博利珠单抗组的中位PFS优效于化疗组（16.5个月 vs 8.2个月），而且ORR提高了10.7%。

2020年ESMO会议上更新了健康相关生活质量（HRQoL）数据，由EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-CR29以及EQ-5D-3L三个问卷评估，共纳入294名患者。究竟显露，与化疗组比拟，帕博利珠单抗组患者的QLQ-C30整体健康状况(GHS)/QoL评分和EQ-5D VAS评分显现有临床意义的改善。与化疗组比拟，接管帕博利珠单抗的患者视察到GHS/QoL、身体功能、社会功能和委靡等方面的恶化时间（TTD）均显著耽误。

2021年 ASCO-GI会议上申报了PFS2（从随机分组至二线治疗显现进展或任何原因导致灭亡的时间）的剖析究竟，与化疗组（23.5个月）比拟，帕博利珠单抗组的PFS2未达到，帕博利珠单抗较化疗临床有意义地改善了MSI-H/dMMR型mCRC患者的PFS2。

数据支撑帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线尺度治疗。

REGOTORI是一项Ib/II期临床研究，目的是在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为根蒂的系统化疗失败或无法耐受的错配修复正常/微卫星不乱/微卫星低度不不乱(pMMR/MSS/MSI-L)的mCRC患者中，评估瑞戈非尼结合特瑞普利单抗治疗的平安性、耐受性和初步疗效。

究竟显露，瑞戈非尼结合特瑞普利单抗治疗的ORR为15.2%（5/33），疾病掌握率（DCR）为36.4%(12/33)。值得注重的是，该结合疗法对无肝脏转移的难治性MSS型mCRC患者获益更多，ORR高达30%。之前均接管过2线或以上治疗的39例患者，中位PFS为2.1个月，中位OS为15.5个月，中位缓解持续时间（DOR）达9.6个月，提醒该方案抗肿瘤疗效持久，有待在大样本研究中进一步验证。

帕尼单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，是KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者的尺度治疗方案。患者应用帕尼单抗治疗的过程中，弗成避免地会发生耐药，并且耐药与CTLA-4和PD-L1的表达增加有关。LCCC1632是一项Ⅱ期单臂试验，旨在评估帕尼单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS mCRC患者的疗效和平安性。受试患者均曾经接管过1~2线治疗，且未接管过抗EGFR或免疫搜检点按捺剂治疗。

在49例可评估患者中，12周ORR为35%，随意时间最佳ORR为41%。中位PFS为5.7个月，中位OS为27个月。

伊匹木单抗+纳武利尤单抗+帕尼单抗在KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSS、既往接管过治疗的mCRC患者中显露出抗肿瘤活性。毒性与抗EGFR治疗和结合应用伊匹木单抗+纳武利尤单抗的预期不良回响一致，使用存档标本和有限的治疗活检标本的相关研究正在进行中。

PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期临床试验，旨在评估对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5-FU+帕尼单抗对比FOLFOX+帕尼单抗的疗效。

研究究竟表明，中位随访20.5个月时，结合治疗组（FOLFOX+帕尼单抗）和单药治疗组（5-FU+帕尼单抗）均达到了首要终点，中位PFS离别为9.6 vs 9.1个月；ORR离别为65% vs 57%；DCR离别为88% vs 86%；没有发生非预期的平安性事件，5-FU+帕尼单抗组不良回响发生率更低。5-FU+帕尼单抗或者是一种合理的治疗选择，需要III期研究进一步验证。

BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者具有疾病进展快、对化疗疗效欠安等特点，是以一向是临床治疗上的难点和研究的热点。Encorafenib是一种BRAF按捺剂，靶向突变型BRAF V600E。Binimetinib是一种MEK按捺剂，靶向BRAF粗俗的MEK卵白。Binimetinib结合Encorafenib使用或者会阻止非常激活的旌旗通路。

BEACON CRC是一个的3臂的Ⅲ期随机临床研究，在BRAF V600E突变mCRC患者中，评价三联方案Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CET）和二联方案ENCO+CET对比尺度治疗（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的疗效和平安性，首要终点是三联组与对照组的OS和ORR。

究竟表明，与尺度疗法比拟，靶向结合疗法具有更长的OS和更高的ORR。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月，显著优于对照组的5.9个月（HR，0.6；P <.001）。

自力审核的三联和二联方案的ORR离别为27％和20%，而对照组仅为2％（P <.001）。

PFS的数据显露了与OS同样的趋势，比拟尺度治疗组的1.5个月，三联组的4.5个月和二联组的4.3个月具有显着优势。

三联方案总体疗效与二联方案相似，同时，靶向结合疗法也具有精巧的耐受性和平安性。基于这一研究究竟，FDA核准二联疗法用于治疗BRAF V600E突变，先前经由治疗的mCRC患者。

DS-8201是一种基于可裂解四肽保持物组成的包含抗HER2抗体和拓扑异构酶Ⅰ按捺剂的抗体偶联药物。早期的研究显露，DS-8201在晚期HER2阳性肿瘤患者中应用结果精巧。

DESTINY-CRC01是针对HER2表达阳性RAS野生型mCRC进行的一项全球、开放标签、多中心II期临床研究。患者每三周接管一次DS-8201 6.4mg/kg (q3w)，分为3个治疗组（A：HER2 IHC 3+或2+ IHC / ISH+；B：HER2 IHC 2+ / ISH2；C：HER2 IHC 1+）。首要研究终点是在队列A中确认的ORR。

试验究竟显露：队列A中，HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者在接管DS-8201单药治疗（6.4 mg/kg）后，ORR为45.3%（1例CR，23例PR），DCR为83.0%，中位PFS为6.9个月。

总体而言，DS-8201对HER2表达阳性的RAS野生型mCRC患者示意出不错的疗效，我们也等候更多研究究竟的流露。

KRAS G12C是KRAS突变的一种特定类型，在非小细胞肺癌中约占13%，在结直肠癌中约占3-5%，在其他实体瘤中约占1-2%。

AMG 510是首个进入人体临床试验的靶向KRAS G12C的小分子按捺剂。在Ⅰ期CodeBreak 100研究中，研究者评估了AMG 510在患有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的平安性和疗效。

2020年ASCO会议上发布的结直肠癌队列的究竟显露，之前接管过强烈治疗的42例KRAS G12C突变的mCRC患者中，有3例患者发生持久的部门缓解，29例患者病情不乱，DCR高达76.2%，中位PFS为4个月，同时药物耐受性精巧，有稍微的治疗相关毒性，与既往研究一致。

西妥昔单抗的再挑战是近年来研究热点。基于西妥昔单抗可增加抗体依靠性细胞毒性(ADCC)和促进树突状细胞（MHC）II类分子表达的研究配景，CAVE研究旨在索求西妥昔单抗结合抗PD-L1抗体avelumab作为再挑战方案用于经治的RAS野生型mCRC的疗效和平安性。研究首要终点是OS。

该研究达到了首要终点，中位OS为13.1个月，中位PFS为3.6个月，ORR为7%，DCR为65%。平安性方面，西妥昔单抗结合avelumab具有精巧的耐受性，3级皮疹和腹泻的发生率相对较低。此外，血浆ctDNA评估进一步确定了西妥昔单抗结合avelumab治疗的活性和有效性，在ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者中，中位OS达到16.1个月，中位PFS达到4.3个月，DCR达到73%，而且39%的患者PFS跨越6个月。当然CAVE研究究竟还需要进一步验证。

近年来，研究者们发现一些具有初始RAS突变的mCRC患者，在接管尺度治疗后至疾病进展过程中ctDNA显现了“RAS突变消散”的现象，即RAS突变状况从新转为RAS野生型。基于此，研究者们提出了一个全新的概念——“RAS突变消灭”，也有报道称之为“Neo-RAS”，并进展藉由ctDNA基因检测精准筛选潜在抗EGFR单抗的获益人群。

2020年ASCO GI会议上揭橥的一项研究，经由ctDNA同时检测参照基因的转变，如APC和TP53基因状况，确认获得的RAS状况从突变型转化为野⽣型的局限在1.6%~8.8%。

2020年EMSO会议上，来自中山大学从属肿瘤病院的研究共纳入119例经组织学究竟证实为mCRC的患者，均已在基线证实有RAS突变，所有患者每8周进行一次下一代测序（NGS）ctDNA多基因突变检测，直至发生疾病进展。有30例（30.0%）患者证实存在RAS突变消灭，个中15例在消灭时可检测到克隆性突变，例如TP53/APC；尚有15例在消灭时检测到新发突变。19例消灭患者已达到PD，RAS消灭对比未消灭的患者，mPFS离别为9.5个月和10.1个月。