神奇的降脂药：他汀

[本文来自：www.ii77.com]

图片来源于全景网

他汀是心血管病患者最常用的药物之一，能够显著降低心血管和脑卒中事件的发生率和病死率。他汀类药物的有益作用不仅仅在于降低胆固醇，还可抑制血管炎症反应，修复和改善内皮功能，减轻血管重塑，稳定斑块，抑制动脉粥样硬化和血栓形成等。 

他汀类药物，即羟基甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，反馈性刺激细胞膜表面低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加，不仅能强效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白，而且能一定程度上降低三酰甘油，还能升高高密度脂蛋白，所以他汀类药物也可称为较全面的调脂药。

高胆固醇血症可以损害内皮功能，内皮功能受损使一氧化氮（NO）的合成、释放和激活明显受损。清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能，此外他汀类药物可通过刺激和上调内皮源性NO合成酶或降低氧化应激而增加NO的生物利用度，并抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，阻止白细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用。

研究证实，他汀类药物通过抑制合成氧自由基的酶和上调抗氧自由基酶活性，减少血管氧自由基；同时在mRNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶的活性，发挥其抗氧化作用。部分研究显示，阿托伐他汀抗氧化作用主要因其羟基代谢中间产物的抗LDL-C氧化修饰活性。

他汀类药物的抗炎作用机制包括抑制促炎细胞因子的表达，减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等，其中减少巨噬细胞和白细胞介素6(IL-6)合成是主要机制。有研究显示阿托伐他汀比普伐他汀具有更强的降低CRP的作用，阿托伐他汀治疗6个月后病变活跃积分明显改善，CRP及红细胞沉降率从亦有明显改善。

内皮损伤后，血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡受到抑制，VSMC发生增生和移行，引起了动脉管腔的狭窄，增加粥样硬化斑块的不稳定性。他汀类药物可以抑制血管平滑肌细胞VEGF生成，并减少血小板源性生长因子（PDGF）诱导的血管平滑肌细胞DNA的合成，从而抑制血管平滑肌增殖和迁移。

cAMP-eNOS/NO-cGMP通路的激活导致磷脂酶Cy2-蛋A激酶C(PKC)-丝裂原激酶-血栓素A2级联反应的抑制是他汀类药物抑制血小板功能的主要通路。他汀类药物还能增加内皮细胞组织纤溶酶原激活物的表达，减少组织因子的表达，使凝血途径阻断，也可以直接作用于凝血途径，使纤维蛋白原、凝血因子活性降低。同时他汀类药物可以影响单核细胞，使纤溶酶原激活物抑制剂合成减少，从而使纤维蛋白溶解和血栓分解。

ATROCAP研究表明，阿托伐他汀可以明显降低斑块内部炎性细胞及巨噬细胞，降低其内的组织因子及组织因子通路抑制剂抗原，从而增加斑块稳定性。他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和基质金属蛋白酶生成的综合作用实现的。

他汀类药物能够很好地对机体内分子水平的免疫应答起到阻断作用，减少细胞因子和细胞破坏，减少患者体内的全身性炎症介导，使炎症细胞的浸润度较少，有助于降低流感的死亡率，降低哮喘患者的住院率，对急性肺损伤、慢性阻塞性肺病能够起到一定的治疗作用；他汀类药物通过降低内皮素水平，促进血管活性因子 NO 的表达，诱导血管内皮细胞及血管平滑肌细胞凋亡，降低肺血管阻力，从而改善肺动脉高压和肺心病。